COMMENTO DALLA FACULTY

Sempre più frequentemente, nella pratica clinica, ci si trova ad affrontare la necessità di trattare pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) recidivato e refrattario ad immunomodulanti, inibitori del proteosoma ed anticorpi monoclonali anti-CD38. In tale subset di pazienti il “Belantamab Mafodotin” risulterebbe emergere come promettente arma anti-mieloma. Si tratta di un anticorpo monoclonale IgG1k umanizzato afucosilato specifico per l’antigene di maturazione dei linfociti B (B cell maturating antigen – BCMA), coniugato con la maleimidocaproil monometil auristatina F (mcMMAF). Il BCMA è un recettore di superficie espresso sulle cellule mielomatose, ma assente sulle cellule B memoria e sui linfociti B naive; questo lo rende un bersaglio terapeutico ideale ed è infatti anche utilizzato come target dagli anticorpi bi-sfecifici e dalle CAR-T cells. Il belantamab mafodotin ha già mostrato la sua efficacia, nello studio di fase 1 DREAMM-1 (DRiving Excellence in Approaches to Multiple Myeloma) in pazienti pesantemente pretrattati con MM recidivato e refrattario (R-R) alla dose di 3.4 mg/Kg ev ogni 3 settimane (Trudel S et al. Targeting B-cell maturation antigen with GSK2857916 antibody–drug conjugate in relapsed or refractory multiple myeloma (BMA117159): a dose escalation and expansion phase 1 trial. Lancet Oncol. 2018 – Trudel S et al. Antibody–drug conjugate, GSK2857916, in relapsed/refractory multiple myeloma: an update on safety and efficacy from dose expansion phase I study. Blood Cancer J. 2019). DREAMM-2 è invece uno studio di fase 2, in aperto, ideato per valutare il profilo di safety ed efficacia di belantamab mafodotin, utilizzando due posologie differenti, 3.4 mg/Kg versus 2.5 mg/Kg ev ogni 3 settimane, fino a progressione di malattia o sospensione per tossicità. Sono stati reclutati 196 pazienti con MM recidivato o refrattario, con malattia in progressione dopo tre o più linee di trattamento e refrattari a farmaci immunomodulanti e inibitori del proteosoma, e refrattari o intolleranti ad un anticorpo monoclonale anti-CD38. Dopo un follow-up mediano di circa 6 mesi (6.3 mesi, nel braccio 2.5 mg/Kg e 6.9 mesi, nel braccio 3.4 mg/Kg) l’overall response rate è stato rispettivamente del 30.9% nel braccio 2.5 mg/Kg e 34.3% nel braccio 3.4 mg/Kg. Tali risultati, sarebbero confermati, nell’analisi per sottogruppi, nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale o ad alto rischio citogenetico, suggerendo l’efficacia del belantamab mafodotin anche in questo subset di pazienti. La progression-free survival (PFS) mediana è stata di 2.9 mesi nel braccio 2.5 mg/Kg e 4.9 mesi nel braccio 3.4 mg/Kg. Sul fronte della safety, gli eventi avversi di grado 3-4 più comuni sono stati: la cheratopatia (27%, nel braccio 2.5 mg/kg; 21%, nel braccio 3.4 mg/kg), la trombocitopenia (20%, nel braccio 2.5 mg/kg; 33%, nel braccio 3.4 mg/kg) e l’anemia (20%, nel braccio 2.5 mg/kg; 25%, nel braccio 3.4 mg/kg). 38 su 95 pazienti (40%) nel braccio 2.5 mg/kg e 47 su 99 (47%) nel braccio 3.4 mg/kg hanno riportato eventi avversi gravi.
Seppur con un follow-up ancora breve e l’assenza di un farmaco-competitor di confronto, lo studio DREAMM-2, conferma come belantamab mafodotin, con il suo meccanismo d’azione, i dati di efficacia ed il profilo di safety, possa divenire un elemento imprescindibile, negli schemi di trattamento a più farmaci, nel paziente affetto da mieloma multiplo R-R, in particolare nel contesto di una tripla-refrattarietà (ad immunomodulanti, inibitori del proteosoma ed anticorpi monoclonali anti-CD38) e in un prossimo futuro anche in linee di terapia più precoci.