COMMENTO DALLA FACULTY
E’ noto che la terapia di induzione nel paziente affetto da mieloma multiplo (MM) ed eleggibile a trapianto ha come obiettivo primario la massima riduzione della quota plasmacellulare prima della successiva raccolta delle cellule staminali emopoietiche. Di qui il razionale scientifico dell’aggiunta di nuovi farmaci allo “standard of care” attuale, per potenziarne i risultati. Tra questi farmaci, un ruolo rilevante è svolto dal Daratumumab. E’ un anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 kappa, anti-CD38, che ha già dimostrato la sua efficacia in pazienti affetti da MM recidivo/refrattario in monoterapia o in associazione a regimi “standard of care” (Targeting CD38 with Daratumumab Monotherapy in Multiple Myeloma. Lokhorst HM at al. N Engl J Med. 2015 – Daratumumab monotherapy in patients with treatment-refractory multiple myeloma (SIRIUS): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lonial S. et al. Lancet. 2016 – Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. Palumbo A et al. N Engl J Med. 2016 – Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma. Dimopoulos MA et al. N Engl J Med. 2016); tale efficacia è stata anche confermata in pazienti affetti da MM di nuova diagnosi non candidabili a trapianto per età o comorbidità, nei trials di fase 3 ALCYONE (Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. Mateos MV et al. N Engl J Med. 2018) e MAYA (Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. Facon T et al. N Engl J Med. 2019).
I trials CASSIOPEIA e GRIFFIN rappresentano invece gli studi clinici di riferimento sull’utilizzo di Daratumumab in associazione allo “standard of care” nella terapia d’induzione e consolidamento del paziente con nuova diagnosi di mieloma multiplo ed eleggibile a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche.
Nello studio randomizzato di fase 3 CASSIOPEIA (Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Moreau P, et al. Lancet. 2019), l’aggiunta di Daratumumab a Bortezomib-Thalidomide-desametasone (VTd), consente di ottenere una “risposta completa stringente” (stringent complete response, sCR) nel 29% superando significativamente il 20% del braccio di confronto (p.value=0.0010), una negatività della malattia residua minima (MRD) nel 64% dei pazienti versus il 44% (p.value <0.0001) ed un miglioramento della progression-free survival (PFS) (hazard ratio: 0.47; p.value <0.0001). E’ il primo studio che mostra i benefici clinici dell’aggiunta di daratumumab allo “standard of care” nei pazienti affetti da mieloma multiplo e candidabili a trapianto.
Allo stesso modo, nello studio randomizzato di fase 2, GRIFFIN (Daratumumab, Lenalidomide, Bortezomib, & Dexamethasone for Transplant-eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: GRIFFIN. Voorhees P. et al. Blood.2020), l’aggiunta di Daratumumab a Lenalidomide-Bortezomib-desametasone (RVd), consente di ottenere, dopo un follow-up mediano di 22.1 mesi, una sCR nel 62.6% superando significativamente il 45.4% del braccio di confronto (p.value=0.0177), una MRD-negatività nel 51% dei pazienti versus il 20.4% (p.value <0.0001) ed un miglioramento della PFS a 24 mesi (95.8% versus 89.8%).
In entrambi i trials, l’aggiunta di Daratumumab al trattamento standard, non ha impattato sfavorevolmente sulla mobilizzazione delle cellule staminali e nessun sostanziale incremento di tossicità è stato registrato.
Un elemento di notevole interesse, presente e futuro, è rappresentato dai risultati ottenuti in termini di “sCR” e MRD-negatività in entrambi gli studi; come già anticipato la terapia d’induzione nel mieloma multiplo ha come obiettivo primario la massima riduzione della quota plasmacellulare midollare prima della successiva raccolta delle cellule staminali; l’aggiunta di Daratumumab nella fase di induzione potrebbe pertanto contribuire in maniera rilevante al raggiungimento di tale scopo.
E’ ipotizzabile che in futuro, non molto lontano,i regimi di induzione e consolidamento a quattro farmaci contenenti steroide, un IMid, un inibitore del proteosoma ed un anticorpo monoclonale diverranno i nuovi standard di cura per i pazienti affetti da mieloma multiplo e candidabili a trapianto.