COMMENTO DALLA FACULTY

I nuovi approcci immunoterapici sono visti come la prossima generazione di trattamenti che potrebbero significativamente cambiare il panorama terapeutico del Mieloma Multiplo (MM).
Le tre principali classi delle nuove immunoterapie sono rappresentate dagli anticorpi “coniugati” a farmaci (ADC), dagli anticorpi monoclonali bispecifici e dalle cellule CAR-T. Tra queste, le cellule CAR T sono emerse come l’approccio di immunoterapia più promettente.
Le cellule CAR-T sono linfociti T geneticamente modificati per esprimere un CAR (chimeric antigen receptor) contro uno specifico antigene. Il termine CAR identifica un recettore trans-membrana chimerico, che viene introdotto all’interno di un linfocita mediante l’utilizzo di vettori lentivirali o retrovirali. Il dominio extracellulare del CAR è il responsabile del riconoscimento dell’antigene da parte della cellula CAR-T ed è costituito da un segmento variabile a singola catena (single-chain variable fragment, ScFv). Il dominio intracellulare è invece deputato all’attivazione della cellula T e la composizione strutturale differente del dominio intracellulare determina CAR-T di differenti generazioni. Infatti, sono stati compiuti importanti progressi nello sviluppo delle cellule CAR-T. La prima generazione di CAR-T è costituita da un dominio intracellulare a singola catena CD3ζ, senza la presenza di un segnale costimolatorio; per migliorare ulteriormente l’attivazione delle cellule T sono stati aggiunti uno (seconda generazione) o due (terza generazione) domini co-stimolatori, di solito derivati da CD28 o 4-1BB.
Inoltre, sono stati identificati diversi potenziali antigeni target localizzati sulle plasmacellule clonali ma i dati più maturi sono disponibili per il B cell maturation antigen (BCMA). BCMA è un membro della superfamiglia dei recettori del TNF altamente espresso sui linfociti B maturi ma con una minima espressione sulle cellule staminali emopoietiche e i tessuti non ematopoietici. Sono in studio diversi costrutti CAR-T con target BCMA nei pazienti con MM ricaduto/refrattario (RRMM).
Idecabtagene vicleucel (ide-cel, bb2121) è stato il primo costrutto CAR-T anti-BCMA (comprendente un dominio co-stimolatorio 4-1BB) approvato da FDA nel Marzo 2021 per il trattamento dei pazienti con RRMM sottoposti ad almeno 4 precedenti linee di terapia comprensive di un inibitore del proteasoma (PI), un agente immunomodulante (IMIDs) e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
La decisione dell’ente regolatore statunitense si è basata sui risultati dello studio multicentrico di fase 2, KarMMa (Munshi NC et al. N Engl J Med. 2021), in cui ide-cel ha indotto un overall response rate (ORR) del 73% con una percentuale di risposte complete pari al 33%, una PFS mediana di 8,8 mesi e un profilo di sicurezza favorevole.
Recentemente, Berdeja et al. (Lancet 2021) hanno pubblicato i risultati dello studio multicentrico di fase 1b/2 CARTITUDE-1 atto a valutare la sicurezza e l’efficacia di ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; JNJ-68284528), sviluppato da Janssen e Legend Biotech. Cilta-cel è un costrutto CAR-T di seconda generazione costituito da due anticorpi a singola catena diretti contro il BCMA e un dominio co-stimolatorio 4-1BB in aggiunta al dominio intracellulare a singola catena CD3ζ.
Lo studio CARTITUDE-1 ha arruolato 113 pazienti affetti da RRMM sottoposti ad almeno 3 precedenti linee di terapia o doppio refrattari a PI e IMIDs. I criteri di inclusione dello studio prevedevano la precedentemente esposizione dei pazienti a PI, IMIDs e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
Complessivamente 97 pazienti (29 pazienti nella fase 1b e 68 nella fase 2) hanno ricevuto un’infusione di cilta-cel alla dose raccomandata di 0.75 x 10^6/Kg cellule CAR-T a 5-7 giorni dall’inizio della chemioterapia linfodepletante composta da ciclofosfamide e fludarabina per 3 giorni consecutivi.
Gli endpoint primari dello studio erano la sicurezza e la conferma della dose raccomandata di fase 2 (fase 1b) e l’ORR (fase 2). Gli endpoint secondari principali erano la durata della risposta e la sopravvivenza libera dalla progressione (PFS).
La popolazione in studio era costituita da pazienti giovani (età mediana di 61 anni) e pesantemente pre-trattati come dimostrato dal numero mediano di precedenti linee di terapia pari a 6. In particolare, 85 pazienti (88%) erano refrattari a tre classi di farmaci e 41 (42%) erano penta-refrattari.
73 pazienti hanno ricevuto una terapia ponte e nessun paziente ha interrotto la procedura a causa di un fallimento della produzione delle cellule CAR-T.
A un follow-up mediano di 12,4 mesi, il trattamento con cilta-cel ha indotto un ORR del 97%, con il 67% di risposte complete stringenti (sCR). La maggior parte dei pazienti ha raggiunto una prima risposta entro un mese dall’infusione e si è osservato un ulteriore approfondimento della risposta nel tempo. La mediana della durata della risposta e della PFS non è stata raggiunta. A 12 mesi, la PFS e l’OS sono risultate rispettivamente del 77% e dell’89%.
Complessivamente il profilo di tossicità del prodotto è risultato maneggevole. Come atteso i principali eventi avversi sono stati la tossicità ematologica, la sindrome da rilascio di citochine (Cytokine release syndrome, CRS) e la neurotossicità.
In particolare, la CRS è occorsa nel 95% dei pazienti ma è risultata prevalentemente di grado lieve e solo il 4% dei pazienti ha presentato CRS di grado 3-4. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è stato di 7 giorni dall’infusione e ha avuto una durata mediana di 4 giorni.
Il 21% dei pazienti ha manifestato neurotossicità principalmente di grado lieve (solo nel 9% è stata di grado 3). La neurotossicità più comune è stata la sindrome neurotossica associata alle cellule immuno-effettrici (immune effector cell–associated neurotoxicity syndrome – ICANS). Il tempo mediano di insorgenza dell’ICANS è stato di 8 giorni, mentre il tempo mediano di recupero è stato di 4 giorni. Gli eventi di ICANS si sono risolti in tutti i pazienti. In aggiunta, sono stati segnalati eventi di neurotossicità tardiva (alterazioni nel movimento e/o cambiamenti neuro-cognitivi o neuropatia periferica) che si sono verificati dopo la risoluzione di CRS e/o ICANS in 12 pazienti (12,4%) e con un grado uguale o superiore a 3 in 9 pazienti. Il tempo mediano di insorgenza di queste neurotossicità è stato di 27 giorni e il tempo mediano di recupero è stato di 75 giorni.
I risultati del follow-up a due anni dello studio CARTITUDE-1, recentemente presentati all’American Society of Hematology (ASH) 2021 Annual Meeting hanno confermato l’elevato ORR, pari al 98% e un significativo incremento delle percentuali di sCR (fino all’83%). Inoltre, tra i 61 pazienti valutabili per la malattia minima residua (MRD), il 91,8% aveva uno stato MRD negativo (10-5). Anche ad un follow-up più prolungato la mediana di PFS e OS non è stata raggiunta (a due anni PFS e OS rispettivamente del 60.5% e OS 74%) e non sono stati segnalati nuovi problemi di sicurezza, inclusi ulteriori neurotossicità o decessi correlati al trattamento.
Dunque, nel setting dei pazienti pluri-trattati, cilta-cel ha mostrato una attività clinica senza precedenti soprattutto se confrontata con altri nuovi trattamenti anti-mieloma (es. Belantamab, Selinexor).
Inoltre, sebbene il confronto di dati provenienti da due trials clinici differenti richieda sempre molta cautela, i risultati di efficacia ottenuti con cilta-cell sembrerebbero superiori rispetto a quelli di ide-cel, nonostante le similitudini nelle caratteristiche di malattia dei pazienti arruolati nei due studi. Tali osservazioni suggeriscono come non tutte le terapie con cellule CAR-T siano uguali e perfino le piccole differenze di costrutto e avidità del legame con l’antigene target (Fig.1) possono determinare prestazioni cliniche diverse.
Sulla base dei risultati dello studio CARTITUDE-1, il 28/02/2022 FDA ha approvato Cilta-cel (Carvykti) per il trattamento dei pazienti con RRMM sottoposti a quattro o più linee precedenti di terapia, comprensive di PI, IMIDs e anticorpi monoclonali anti-CD38.
Inoltre, l’impiego di Cilta-cel è in valutazione in linee più precoci di trattamento nel contesto di diversi studi che prevedono anche l’arruolamento di pazienti ricaduti precocemente dopo la terapia di prima linea, precedentemente esposti a farmaci anti-BCMA e in pazienti con MM di nuova diagnosi sia elegibili e sia non elegibili al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche.
Al momento, la ricerca nel campo dell’immunoterapia prosegue fervidamente non solo nella valutazione dei CAR-T in linee terapeutiche meno avanzate ma anche nello sviluppo di nuovi costrutti diretti contro target differenti, con maggior persistenza, miglior comparto T di memoria e nell’identificazione di strategie di combinazione.