COMMENTO DALLA FACULTY

I pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) presentano un sostanziale aumento del rischio di infezioni batteriche e virali. Un incremento del rischio infettivo viene descritto anche nei pazienti portatori di gammopatia monoclonale di incerto significato (MGUS). In particolare, a causa del loro stato di immunocompromissione, dell’età avanzata e delle comorbidità, i pazienti con MM sono maggiormente esposti al rischio di contrarre l’infezione da virus SARS-CoV-2 e di sviluppare forme più severe e complicate di COVID-19, con conseguente aumento della mortalità. Un’analisi congiunta di 23 studi includenti i dati di 412 pazienti con MM e uno studio retrospettivo condotto dall’IMWG su 650 pazienti con MM hanno evidenziato un rischio stimato di morte a causa di COVID-19 del 33%. Pertanto, la protezione dei pazienti attraverso la vaccinazione diventa fondamentale.
Al momento, i vaccini anti-SARS-CoV-2 maggiormente utilizzati sono i vaccini a mRNA (BNT162b2 e mRNA-1273) e quelli a base di vettori virali, di solito adenovirus (ChAdOx1 nCoV-19 e Ad26.COV2-S).
Sebbene i vaccini anti-SARS-CoV-2 siano molto efficaci negli individui immunocompetenti, i pazienti affetti da MM possono avere una risposta attenuata o assente come già descritto in precedenti studi condotti per altri tipi di vaccini (ad esempio contro pneumococco, staphylococcus aureus, tetano, difterite, influenza ecc). La sovrapproduzione di componente monoclonale costituita da immunoglobuline disfunzionali, insieme alla soppressione delle classi di immunoglobuline normali e all’alterazione dell’immunità cellulare e innata sono alla base della risposta immunologica subottimale sia contro gli agenti patogeni sia ai vaccini. Inoltre, l’immunocompromissione conferita dal MM è aggravata ulteriormente dall’impiego di terapie specifiche anti-mieloma dirette ai linfociti B e T (es. anticorpi monoclonali, agenti bispecifici, terapie con cellule CAR-T), regimi di chemioterapia, corticosteroidi ad alto dosaggio, trattamento con trapianto autologo o allogenico di cellule staminali emopoietiche e conseguente ricostituzione immunitaria assente o incompleta (neutropenia e linfopenia).
Con l’obiettivo di fornire ai clinici una maggiore conoscenza sull’infezione da COVID-19 e dare loro gli strumenti necessari per gestire al meglio la vaccinazione contro il virus, EMN (European Myeloma Network) ha pubblicato un consensus sulla vaccinazione anti COVID-19 nei pazienti affetti da MM (Heinz Ludwig, et al. Lancet Haematol 2021). Per compilare queste raccomandazioni, un gruppo di 36 esperti in MM e altre malattie ematologiche maligne hanno valutato e discusso la letteratura disponibile e i dati più recenti presentati ai congressi relativi alla vaccinazione COVID-19 e al MM. Inoltre, hanno esaminato le raccomandazioni sulla vaccinazione COVID-19 della Società Internazionale del Mieloma (IMS).
In particolare, secondo quanto riportato dal panel di esperti dell’EMN, i pazienti con mieloma che hanno ricevuto i vaccini BNT162b2 (Pfizer BioNTech), mRNA-1273 (Moderna), ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) e AD26.COV2.5 (Johnson & Johnson) hanno sviluppato un basso numero di anticorpi e un’immunità cellulare minore rispetto ai gruppi di controllo: circa il 20-50% dei soggetti ha di fatto sviluppato una bassa – o in alcuni casi nulla – risposta immunitaria. Tra i principali fattori associati alla scarsa risposta emergono la malattia incontrollata, l’immunoparesi, le linee terapeutiche più avanzate e le terapie concomitanti. In particolare, trattamenti comprensivi di anticorpi monoclonali anti-CD38 e terapie dirette contro l’antigene BCMA (quali belantamab mafodotin, anticorpi bispecifici e trattamenti con cellule CART) determinano una alterazione della reattività immunitaria e spesso contribuiscono a una bassa risposta vaccinale. Al contrario, la terapia di mantenimento con lenalidomide non sembrerebbe associarsi a una compromissione della risposta immunitaria alla vaccinazione anti-SARS-CoV-2, verosimilmente per la stimolazione della risposta T linfocitaria indotta dal farmaco. Infatti, già in passato è stato documentato come i pazienti affetti da MM in trattamento con lenalidomide non presentino una compromissione della risposta immunologica al vaccino coniugato anti-pneumococcico esavalente e contro l’epatite C.
Dopo un accurato esame della letteratura, il panel di esperti di EMN raccomanda la vaccinazione anti COVID-19 a tutti i pazienti portatori di MGUS, MM smoldering e MM attivo, ribadendo la necessità di tenere in considerazioni i fattori di rischio associati a una risposta vaccinale inadeguata. Inoltre, è raccomandato che i membri della famiglia dei pazienti affetti da MM e il personale sanitario che fornisce assistenza siano vaccinati.
La finestra ottimale per la vaccinazione sarebbe possibilmente prima dell’evoluzione a MM attivo, durante la malattia ben controllata e quindi con risposte ematologiche di elevata qualità, prima dell’inizio della terapia, prima della raccolta delle cellule staminali, e più di 3 mesi dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche autologhe e durante i periodi senza terapia (ad eccezione della terapia di mantenimento con lenalidomide); Figura 1. Tuttavia, nel definire la migliore tempistica di somministrazione dei vaccini occorre sempre tenere in considerazione la necessità di mantenere l’intensità dei trattamenti anti-mieloma in corso, soprattutto in caso di malattia instabile o in progressione in cui la vaccinazione non dovrebbe determinare ritardi nella somministrazione della terapia. Inoltre, anche i pazienti con pregresso COVID-19 dovrebbero essere vaccinati.
In assenza di test convalidati e di dati sufficienti per definire un valore soglia dei titoli anticorpali che conferiscono protezione, la valutazione di routine della risposta immunitaria alla vaccinazione non è supportata dal Centers for Disease Control and Prevention e altre organizzazioni. In aggiunta, ci sono poche informazioni sull’interazione tra la risposta umorale e cellulare e il loro ruolo nella protezione. Comunque, il monitoraggio della risposta immunitaria alla vaccinazione nei pazienti con MM permetterebbe l’identificazione dei pazienti senza o con bassa risposta immunitaria anti-SARS-CoV-2 e potrebbe fornire indicazioni per una migliore gestione clinica del paziente mediante strategie efficaci. Infatti, nei pazienti con uno stato di immunocompromissione deve essere considerata la somministrazione di dosi aggiuntive dello stesso vaccino e diventa fondamentale il rispetto dei principi relativi alla riduzione del rischio infettivo (es. distanziamento sociale, indossare una maschera, disinfettare le superfici che sono spesso toccate e monitoraggio quotidiano dello stato di salute). Tali pazienti possono beneficiare maggiormente del cosiddetto anello di vaccinazione dei partners e dei contatti sociali più stretti. Recentemente, proprio per i pazienti fortemente immunocompromessi, in aggiunta al ciclo classico di vaccinazione con dose booster, l’AIFA ha approvato la somministrazione della quarta dose consentita a partire da 120 giorni dopo la dose booster.
Per i pazienti che contraggono COVID-19 con alto rischio di sviluppare la malattia grave, gli esperti raccomandano di considerare la somministrazione di anticorpi monoclonali e altre terapie anti-virali specifiche in sviluppo. Nuove misure profilattiche possono essere adottate nei pazienti immunocompromessi che sono entrati in contatto con persone con SARS-CoV-2. In questi casi si possono usare i cosiddetti “cocktails” di anticorpi monoclonali neutralizzanti diretti contro la proteina spike, al fine di ridurre il rischio di sviluppare la malattia sintomatica.
Comunque, al fine di continuare a migliorare la gestione clinica dei pazienti sono necessari ulteriori studi atti a definire le migliori metodiche di monitoraggio della risposta immunitaria, stabilire i valori soglia protettivi per i pazienti affetti da MM e rispondere ai numerosi quesiti sull’interazione tra la risposta umorale e cellulare, sulla cinetica della risposta vaccinale alle dosi addizionali di vaccino, sull’efficacia dei vaccini in uso nelle varianti emergenti di SARS-CoV-2 e sull’applicazione delle nuove strategie di profilassi nei pazienti severamente immunocompromessi.