COMMENTO DALLA FACULTY

APOLLO è uno studio multicentrico randomizzato di fase 3, in aperto, ideato per valutare l’efficacia dell’aggiunta dell’anticorpo monoclonale daratumumab (D) alla doppietta pomalidomide-desametasone (Pd) in pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) recidivato o refrattario (R/R).
Già uno studio di fase 1B pubblicato nel 2017 (Chari A et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood 2017; 130: 974–81) aveva riportato l’efficacia di tale tripletta (DPd) rispetto alla doppietta (Pd) in 103 pazienti affetti da MM R/R dopo almeno 2 linee di terapia, con tassi di Overall Response Rate (ORR) pari al 60% e con risposte > Very Good Partial Response (VGPR) pari al 42%; dati confermati da uno studio successivo di fase 2 condotto su pazienti affetti da MM R/R e già trattati con schemi terapeutici comprendenti lenalidomide (Siegel DS et al. Pomalidomide, dexamethasone, and daratumumab in relapsed refractory multiple myeloma after lenalidomide treatment. Leukemia 2020; 34: 3286–97).
Lo studio APOLLO ha invece valutato l’efficacia della tripletta DPd rispetto alla doppietta Pd, primariamente in termini di Progression-Free Survival (PFS); endpoint secondari del trial includevano tassi di ORR, tassi di VGPR, di Complete Response (CR), tempo alla risposta, durata della risposta, safety.
I criteri di inclusione dello studio comprendevano: malattia recidivata o refrattaria misurabile, ECOG performance status di 0-2, almeno una precedente linea di terapia, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma, una risposta almeno parziale (> PR) ad una o più linee di trattamento, refrattarietà alla lenalidomide (in presenza di una sola precedente linea di terapia).
Complessivamente 151 pazienti (età mediana: 67 anni) sono stati assegnati al braccio DPd e 153 (età mediana: 68 anni) al braccio Pd; settantaquattro pazienti (39 del gruppo DPd e 35 del gruppo Pd) sono risultati ad alto rischio citogenetico; il numero mediano di linee precedenti di terapie è stato pari a 2. La refrattarietà alla lenalidomide è stata riportata nel 79% dei pazienti del braccio DPd e nel 80% dei pazienti del braccio Pd. Tutti i pazienti hanno ricevuto, all’interno di un ciclo della durata di 28 giorni, pomalidomide (4mg al giorno, gg 1->21) e desametasone (40 mg, gg 1, 8, 15, 22; 20 mg se età >75 anni) per via orale; nel braccio-daratumumab, i pazienti hanno anche ricevuto l’anticorpo monoclonale (1800 mg s.c. o 16 mg/Kg i.v.) settimanalmente nei primi 2 cicli, ogni 2 settimane nei cicli 3-6, ogni 4 settimane dal ciclo 7. A questo proposito, vale la pena ricordare che APOLLO è il primo studio a prevedere la somministrazione sottocutanea di daratumumab (nel 95% dei pazienti, è stata la formulazione di partenza; il restante 5% ha iniziato con la formulazione endovenosa). Dopo un follow-up mediano di 16.9 mesi, la mPFS è risultata significativamente più alta nel braccio-daratumumab rispetto al braccio controllo (12.4 mesi vs 6.9 mesi; p=0.0018) con una riduzione del rischio di progressione di malattia o morte del 37%.
Seppur con i limiti del confronto (diversi criteri d’inclusione, follow-up mediano, etc..) la mPFS raggiunta nello studio APOLLO è la più alta (12.4 mesi) tra quelle riportate per le altre triplette contenenti Pd: PVd (11.2 mesi; OPTIMISMM, fase 2), EloPd (10.3 mesi; ELOQUENT-3, fase 2), IsaPd (11.5 mesi; ICARIA, fase 3).
I benefici, in termini di PFS, sono risultati confermati nella maggior parte dei sottogruppi valutati come ad esempio: refrattarietà alla lenalidomide o inibitori del proteasoma o ultima linea di terapia, ISS stage, profilo citogenetico, etc..
La tripletta ha inoltre garantito tassi di risposta più alti [ORR: 69% (DPd) vs 46% (Pd)], risposte più rapide [tempo mediano necessario per raggiungere la prima risposta: 1 mese (DPd) vs 1.9 mesi (Pd)], più profonde [CR: 25% (DPd) vs 4% (Pd); VGPR: 26% (DPd) vs 16% (Pd)], e più durature [durata mediana della risposta: 15.9 mesi (Pd) vs “non raggiunta” (DPd)].
In termini di safety, gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati nei due bracci (DPd vs Pd), in ordine di frequenza: neutropenia (68% vs 51%), anemia (17% vs 21%), piastrinopenia (17% vs 18%). Eventi avversi seri sono stati riportati nel 50% dei pazienti assegnati al braccio DPd e 39% dei pazienti assegnati al braccio Pd; i più comuni sono stati polmoniti (15% vs 8%) ed infezioni del tratto respiratorio inferiore (12% vs 9%). Per quanto riguarda i decessi: in entrambi i bracci ne sono stati descritti 11 (11%).
APOLLO è il primo studio a mostrare un miglioramento della PFS a seguito dell’aggiunta del daratumumab sc alla doppietta Pd, con riduzione del rischio di progressione di malattia o morte in assenza di significativa tossicità addizionale; tali benefici, comprendenti anche la somministrazione sottocutanea del daratumumab, candidano lo schema DPd a diventare una valida opzione di trattamento nel setting del paziente affetto da MM recidivato o refrattario anche dopo lenalidomide ed inibitori del proteasoma.