COMMENTO DALLA FACULTY

I pazienti con mieloma multiplo (MM) recidivato e refrattario (R/R) presentano progressivamente risposte sempre più limitate alle opzioni di trattamento attualmente disponibili comprendenti immunomodulanti (IMids), inibitori del proteosoma (PIs) ed anticorpi monoclonali anti-CD38, rendendo inevitabile il ricorso a terapie innovative.
In tale contesto, in assenza di uno standard di cura definito, “idecabtagene vicleucel” (Ide-cel; bb2121) risulterebbe emergere come promettente arma anti-mieloma. E’ una forma di immunoterapia basata sull’utilizzo di cellule T autologhe geneticamente modificate (cellule CAR-T) per esprimere un recettore chimerico – CAR (Chimeric Antigen Receptor), capace di riconoscere l’antigene BCMA (antigene di maturazione delle cellule B), presente sulla superficie delle plasmacellule. Il CAR di ide-cel (comprendente un frammento variabile a singola catena (scFv) anti-BCMA, un dominio co-stimolatorio (4-1BB) e un dominio di segnalazione e attivazione delle cellule T (CD3-zeta)) riconoscendo specificamente il BCMA e legandosi ad esso, induce attivazione e proliferazione delle cellule CAR-T, secrezione di citochine e successiva morte, per citolisi, delle plasmacellule.
Nello studio multicentrico di fase 2, KarMMa (NCT03361748), (Munshi NC et al. Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2021; 384(8):705-716), 128 pazienti con MM R/R sono stati trattati con ide-cel a dosaggi compresi tra 150 e 450 x 106 cellule CAR+ T, dopo specifica chemioterapia linfodepletiva a base di fludarabina e ciclofosfamide. Il trial ha incluso pazienti di età mediana pari a 61 anni (range: 33-78), fortemente pretrattati, con un numero mediano di linee precedenti di terapia pari a 6 (range: 3-16) e che nella maggior parte dei casi (94%) aveva ricevuto almeno un trapianto autologo di cellule staminali periferiche. In particolare l’84% era refrattario a tutte le tre classi di terapie comunemente in uso, comprendente un IMiD, un PI e un anticorpo anti-CD38 (26% “penta-refractory”: lenalidomide, pomalidomide, bortezomib, karfilzomib, anti-CD38) ed il 94% era refrattario agli anticorpi anti-CD38.
L’endpoint primario dello studio è stato il tasso di risposta globale (ORR) secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group (IMWG), mentre obiettivi secondari sono stati i tassi di risposta completa o superiore, la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), la sopravvivenza globale (OS), il tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) ed il profilo di sicurezza del trattamento.
Dopo un follow-up mediano di 13.3 mesi, l’ORR è risultato del 73% per tutti i dosaggi somministrati (150/300/450 x 106 cellule CAR+ T) ed il 33% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa (CR) o risposta completa stringente (sCR). Il beneficio in termini di ORR è stato riportato nella maggior parte dei sottogruppi analizzati: pazienti anziani, alto rischio citogenetico, tripla o penta-refrattarietà, malattia extramidollare, etc.
La durata mediana di risposta (mDoR) è stata di 10.7 mesi mentre la PFS mediana è stata pari a 8.8 mesi. Nei pazienti che hanno ottenuto una CR o sCR, la mDoR è stata di 19 mesi, la mPFS è stata di 20.2 mesi e laddove valutabile, la MRD è risultata negativa.
I dati di OS continuano ad essere raccolti, con una OS mediana stimata di 19.4 mesi in tutti i gruppi di dose e con il 78% dei pazienti ancora vivi a 12 mesi.
Passando al profilo di sicurezza, in tutti i pazienti (100%) sono stati riportati eventi avversi (AEs), soprattutto di grado 3 o 4 (99%). La maggior parte degli AEs sono stati descritti entro le prime otto settimane dall’infusione.
Gli AEs più frequenti sono stati: citopenie di vario grado (neutropenia:91%; anemia:70%; trombocitopenia: 63%), infezioni (69%), sindrome da rilascio di citochine (CRS; 84%). La CRS è stata di grado 1 o 2 nella maggior parte dei casi, di grado >3 in sette pazienti (5.5%); è stato descritto un solo evento fatale di CRS.
Eventi di neurotossicità identificati dagli sperimentatori sono stati riportati in 23 pazienti (18%), dei quali quattro di grado 3; nessuno di grado 4 o 5 è stato descritto.
I risultati dello studio, certamente preliminari ma promettenti considerando la tipologia dei pazienti arruolati (malattia avanzata ed altamente refrattaria) e le limitate ulteriori opzioni di trattamento a disposizione, evidenziano il ruolo di ide-cel come nuova significativa opzione di trattamento per pazienti affetti da MM R/R.