COMMENTO DALLA FACULTY

Negli anni recenti l’associazione lenalidomide-desametasone (Rd) ha rappresentato una delle combinazioni “standard of care”, assieme a bortezomib-melphalan-prednisone (VMP) e bortezomib-lenalidomide-desametasone (VRd) per pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) di nuova diagnosi e non candidabili a trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT).

Lo studio di fase III, FIRST, (Benboubker L, N Engl J Med 2014; Facon T, Blood 2018) aveva infatti dimostrato la superiorità di tale combinazione, somministrata in maniera continuativa, in termini di overall survival (OS) e progression-free survival (PFS), nei confronti dello schema melphalan-prednisone-thalidomide (MPT) a durata fissa. Successivamente, i risultati incoraggianti derivanti dall’associazione dell’anticorpo monoclonale anti-CD38 daratumumab a VMP nei pazienti affetti da MM di nuova diagnosi non candidabili ad ASCT (ALCYONE-trial: Dara-VMP vs VMP) e Vd (CASTOR-trial: Dara-Vd vs Vd) o Rd (POLLUX-trial: Dara-Rd vs Rd) nei pazienti con malattia recidivata o refrattaria hanno portato a testare l’associazione di daratumumb e Rd nei pazienti di nuova diagnosi, non candidabili a trapianto.

Lo studio di fase III MAIA (NCT02252172), ha arruolato 737 pazienti, con età mediana pari a 73 anni (range: 45-90), randomizzati a ricevere Rd + DARA ev (Rd, n=369; Dara-Rd, n=368) in cicli di 28 giorni e trattati fino a progressione di malattia; le caratteristiche demografiche e cliniche (incluso l’alto rischio citogenetico) erano sovrapponibili nei due gruppi. Come già osservato nello studio POLLUX, l’aggiunta di un anticorpo monoclonale alla doppietta Rd è risultata una strategia efficace e sicura.

Infatti, nell’aggiornamento più recente (Kumar SK, ASH 2022; Weisel K, EMN 2023), dopo un follow-up mediano di oltre cinque anni (64.5 mesi), la PFS nel braccio Dara-Rd ha superato in maniera statisticamente significativa quella della doppietta Rd (61.9 vs 34.4 mesi; HR: 0.55; p<0.0001), confermando il trend di follow-up più brevi precedentemente pubblicati (Facon T, N Engl J Med 2019: 28 mesi; Facon T, Lancet Oncol 2021: 56.2 mesi). E’ stato inoltre riportato un beneficio anche in termini di OS a favore del braccio Dara-Rd rispetto al braccio controllo (OS mediana non raggiunta vs 65.5 mesi, HR:0.66; P=0.0003); i tassi di OS stimata a 60 mesi sono stati, in particolare, 66.6% (Dara-Rd) e 53.6% (Rd). Anche i tassi di overall-response (ORR) sono risultati più alti nel braccio Dara-Rd rispetto al braccio Rd (ORR: 92.9% vs 81.6%; p<0.0001), con risposte più profonde (pazienti con malattia minima residua (MRD) negativa, 10-5, 32.1% vs 11.1%; p<0.0001) e durature (negatività MRD per > 12 mesi: 8.8% vs 4.1%; p<0.0001).

La superiorità della tripletta rispetto alla doppietta è stata confermata anche in significativi sottogruppi clinici come età > 75 anni, stadio III secondo ISS, alto rischio citogenetico (t[4;14], t[14;16], del17p), presenza di insufficienza renale o plasmocitomi extramidollari (Moreau P, ASH 2022).

Ulteriori dati relativi ai “patient reported outcomes” (PRO) hanno mostrato miglioramenti mantenuti nel tempo nella qualità della vita correlata allo stato di salute e nella funzionalità fisica nel sottogruppo di pazienti fragili trattati con Dara-Rd rispetto a Rd, con una notevole riduzione del dolore per tutta la durata del trattamento (Perrot A, ASH 2022).

In termini di safety (Kumar SK, ASH 2022; Weisel K, EMN 2023), gli eventi avversi più comuni di grado 3/4 sono stati nei due bracci (Dara-Rd vs Rd), in ordine di frequenza: neutropenia (54.1% vs 37%), infezioni (42.6% vs 29.6%), polmoniti (19.5% vs 10.7%), anemia (17% vs 21.6%) e linfopenia (16.5% vs 11.2%). Nonostante un più alto tasso di neutropenia e di infezioni nel braccio Dara-Rd rispetto al braccio di controllo, la percentuale dei pazienti che ha interrotto il trattamento per eventi avversi è stata più alta nel braccio Rd (23.8% vs 14.6%).

In conclusione, lo studio MAIA e le sue molteplici sotto analisi supportano e confermano Dara-Rd come strategia vincente e sicura nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non candidabili ad ASCT, anche in presenza di fragilità, laddove efficacia e tollerabilità del trattamento risultano irrinunciabili.