COMMENTO DALLA FACULTY

E’ noto che la terapia di induzione nel paziente affetto da mieloma multiplo (MM) ed eleggibile a trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT) ha come obiettivo primario la massima riduzione della quota plasmacellulare prima della successiva raccolta delle cellule staminali emopoietiche. Di qui il razionale scientifico dell’aggiunta di nuovi farmaci allo “standard of care” VTd (Bortezomib, Talidomide, Desametasone) o VRd (Bortezomib, Lenalidomide, Desametasone) per potenziarne i risultati. Tra i nuovi farmaci, un ruolo rilevante è ricoperto dal daratumumab (D), anticorpo monoclonale umanizzato IgG1 kappa, anti-CD38.
Lo studio randomizzato di fase III, CASSIOPEIA (Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. Moreau P. et al. Lancet. 2019), ha documentato una maggiore “profondità” di risposta (> CR: 39% vs 26%, <0.0001) nel braccio D-VTd rispetto al braccio VTd, con una più alta, seppur comunque accettabile, tossicità.
Lo studio randomizzato di fase II, GRIFFIN (Daratumumab, Lenalidomide, Bortezomib, & Dexamethasone for Transplant-eligible Newly Diagnosed Multiple Myeloma: GRIFFIN. Voorhees P. et al. Blood.2020), ha invece dimostrato l’effetto favorevole dell’aggiunta di daratumumab al regime VRd: dopo un follow-up mediano di 22.1 mesi, è stato possibile osservare un tasso di MRD-negatività del 51% dei pazienti versus il 20.4% (p.value <0.0001), un miglioramento della PFS a 24 mesi (95.8% versus 89.8%) ed un tasso di sCR del 62.6% rispetto al 45.4% del braccio di confronto (p.value=0.0177). Seppur sia un dato da confrontare con accortezza, il tasso di ORR nei pazienti trattati con D-VTd e D-VRd è stato rispettivamente del 92.6% e 99% probabilmente per una migliore sinergia della lenalidomide rispetto alla talidomide con gli altri farmaci della quadripletta. Nello studio clinico MANHATTAN, si è cercato di migliorare ulteriormente i risultati dello studio GRIFFIN, sostituendo il bortezomib (inibitore del proteosoma di prima generazione) con il carfilzomib (K), inibitore del proteosoma di seconda generazione, al dosaggio di 56 mg/m2 settimanale. Si trat¬¬¬ta di uno studio di fase II, non randomizzato, il cui obiettivo primario è stato quello di valutare il tasso di MRD-negatività dopo 8 cicli di D-KRd; end points secondari sono stati: tassi di risposta, OS, PFS, safety e tollerabilità della quadrupletta.
Quarantuno pazienti con nuova diagnosi di MM e con età mediana di 59 anni (range 30-70) hanno ricevuto complessivamente 8 cicli di D-KRd (con aferesi e raccolta delle cellule staminali effettuate dopo 4-6 cicli di terapia). L’obiettivo primario dello studio (MRD-negatività) è stato raggiunto in 29/41 pazienti (71%) indipendentemente dal profilo citogenetico (standard vs high risk) e dall’età (<60 anni vs ≥60 anni) dopo un numero mediano di cicli di terapia pari a 6 (range 1-8). Otto pazienti sono stati valutati per MRD, ad un anno di follow-up: 7 (88%) hanno mantenuto la negatività, 1 l’ha persa conservando tuttavia la risposta completa ed in assenza di segni clinici. Il tasso di ORR è stato del 100% con 95% dei pazienti in VGPR/CR; dopo un follow-up mediano di 11 mesi, il tasso di PFS ad un anno ed OS sono stati rispettivamente del 98% e 100% rispettivamente. In merito alla safety i più comuni eventi avversi di grado 3-4 sono stati: neutropenia (27%), rash cutaneo (9%), infezioni polmonari (7%), incremento dei valori di transaminasi (4%); non sono stati registrati decessi. Per quanto promettente, lo studio MANHATTAN ha dei limiti; si tratta di uno studio non-randomizzato, monocentrico (Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), New York) e con un numero limitato di pazienti (41). Per tale motivo, è stato avviato uno studio randomizzato e multicentrico, tutt’ora in fase di arruolamento (An Open-Label Randomized Study of Daratumumab, Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone vs Standard of Care to Determine MRD Negativity in Patients With Newly-Diagnosed Multiple Myeloma, ADVANCE) al fine di confermare ed ampliare i risultati già pubblicati.