COMMENTO DALLA FACULTY

La prognosi dei pazienti affetti da Mieloma Multiplo (MM) varia da pochi mesi a numerosi anni e risulta influenzata da diversi fattori, ovvero le caratteristiche intrinseche di malignità del clone neoplastico, la taglia di malattia, le caratteristiche del paziente e la risposta alla terapia. Per esprimere in maniera più efficace la grande complessità dei fattori che modificano la prognosi, negli anni sono stati ideati diversi sistemi di stadiazione, di cui i principali, nonché quelli più usati attualmente, sono l’International Staging System (ISS) e la sua forma revisionata (R-ISS). Il sistema di stadiazione ISS (Greipp PR, et al. J Clin Oncol 2005) è basato sull’impiego dei livelli di β2-microglobulina (in relazione diretta con la massa tumorale e indiretta con la funzione renale) e il dosaggio della albumina (probabilmente ridotta nel MM a causa della disfunzione epatica mediata dagli alti livelli di IL6). Mediante tale sistema di stadiazione i pazienti vengono stratificati in:
• Stadio I: β2 microglobulina sierica <3,5 mg/dL e albumina sierica ≥3,5 g/dL (OS mediana di 62 mesi)
• Stadio II: non stadio I o III (OS mediana di 44 mesi)
• Stadio III: β2 microglobulina sierica ≥5,5 mg/L (OS mediana di 29 mesi)
Il largo impiego delle tecniche di analisi citogenetica ha permesso la stesura di un sistema rivisitato, Revised International Staging System (R-ISS), che aggiunge ai criteri già presenti nell’ISS la valutazione di anomalie citogenetiche ad alto rischio e dei livelli di LDH (Palumbo A, et al. J Clin Oncol 2015). Quest’ultimo è indicatore di una maggiore aggressività tumorale, di un’elevata proliferazione e di massa tumorale, in particolare di malattia extra-midollare e extra-ossea. Sulla base di tali biomarcatori, la stadiazione R-ISS identifica:
• Stadio I: ISS I e alterazioni cromosomiche rischio standard e LDH nella norma (OS mediana non raggiunta a un follow-up mediano di 46 mesi)
• Stadio II: quando non sono soddisfatti i criteri per gli stadi I e III (OS mediana di 83 mesi)
• Stadio III: ISS III e alterazioni cromosomiche alto rischio [del(17p) e/o t(4;14) e/o t(14;16)] o LDH elevato (OS medina di 43 mesi).
Il principale limite del R-ISS è rappresentato dal fatto che con tale sistema di stratificazione il 62% dei pazienti viene classificato nella categoria a rischio intermedio (R-ISS II), includendo probabilmente pazienti con diversi livelli di rischio di progressione/morte. Inoltre, tale sistema di stadiazione non prende in considerazione il significato prognostico sfavorevole delle anomalie citogenetiche a carico del braccio lungo del cromosoma 1 (1q+), rappresentate dal gain 1q (tre copie di 1q) e dall’amplificazione 1 q (≥ quattro copie di 1q). In aggiunta, l’alto rischio citogenetico viene definito in presenza di almeno una anomalia citogenetica tra del(17p), t(4;14), o t(14;16), mentre dati emergenti sottolineano il maggiore significato prognostico della coesistenza di più anomalie citogenetiche di alto rischio (Shah V, et al Leukemia 2018).
Con l’obiettivo di affinare la stratificazione del rischio dei pazienti con MM e proporre una seconda revisione (R2-ISS) del R-ISS, l’European Myeloma Network (EMN) mediante il progetto europeo HARMONY ha raccolto i dati di 10.843 pazienti affetti da MM di nuova diagnosi (NDMM), arruolati dal 2005 al 2016 in 16 diversi trial clinici multicentrici e internazionali. In questo studio, strumenti prognostici ampiamente disponibili (quali stadio ISS, livelli di LDH e anomalie citogenetiche identificate in FISH) sono stati combinati per definire un punteggio additivo in grado di stratificare i pazienti con NDMM. I risultati di tale studio sono stati recentemente pubblicati da D’Agostino M, et al (Journal of Clinical Oncology 2022). In particolare, in tale analisi (condotta con un follow-up mediano di 75 mesi) i principali fattori con maggiore impatto su PFS e OS sono risultati essere: lo stadio ISS, i livelli di LDH, la presenza di del(17p), t(4;14) e 1q+. Queste variabili erano simultaneamente presenti in 2.226 pazienti. Sulla base del loro impatto sulla PFS e OS, a ciascuna caratteristica di rischio è stato assegnato un punteggio: ISS-III 1.5 punti, ISS-II 1 punto, del (17p) 1 punto, del t(4-14) 1 punto, elevati livelli di LDH 1 punto e gain/ampl 1q 0,5 punti. Il punteggio totale additivo ha consentito di stratificare i pazienti in quattro categorie di rischio: basso ([R2-ISS]-I, 19,2%, 0 punti), intermedio-basso (II, 30,8%, 0,5-1 punti), intermedio-alto (III, 41,2%, 1,5-2,5 punti), alto (IV, 8,8%, 3-5 punti). Rispettivamente, l’OS mediana è risultata non raggiunta vs 109 vs 69 vs 38 mesi; la mediana PFS è stata di 68 vs 46 vs 30 vs 20 mesi (Fig 1 e 2). Tale score è stato convalidato in una serie indipendente di 3.771 pazienti di cui 1.214 presentavano i dati completi per calcolare R2-ISS, mantenendo il valore prognostico.
Gli autori concludono che rispetto al sistema R-ISS, l’R2-ISS tiene conto non solo del significato prognostico della coesistenza di diverse anomalie cromosomiche ma anche della presenza di gain/ampl 1q+, queste ultime riscontrate in circa il 40% della popolazione di pazienti affetti da NDMM. Sebbene il dato inerente alle anomalie 1q+ risulti mancante in molti vecchi trials inclusi in tale studio, l’analisi multivariata condotta sui pazienti disponibili (2.770 pazienti) ha chiaramente confermato il suo ruolo prognostico nei pazienti con NDMM.
Da notare come in questo studio la t(14;16), utilizzata nel calcolo del R-ISS, è stata esclusa dal R2-ISS in quanto il suo impatto prognostico è risultato significativo in termini di OS ma non di PFS. A supporto di tale esclusione, gli autori affermano che nonostante l’importanza biologica, la t(14;16) è comunque rara e solitamente si presenta insieme ad altri fattori prognostici sfavorevoli.
R2-ISS ha il vantaggio di essere stato realizzato con un follow-up significativamente più prolungato rispetto al R-ISS (mediana di 75 mesi vs 46 mesi, rispettivamente), consentendo una valutazione più accurata dell’impatto in termini di OS. In aggiunta, l’R2-ISS ha mostrato una migliore capacità discriminante, soprattutto nell’ampio gruppo di pazienti con NDMM definiti a rischio intermedio. Il punteggio R2-ISS include marcatori prognostici semplici e ampiamente utilizzati, e la natura additiva del suo calcolo consente facilmente l’inclusione futura di nuove variabili prognostiche (es. MRD, dati molecolari di next-generation sequencing e/o gene-expression profiling). In futuro, sarebbe opportuno validare il sistema R2-ISS nel contesto “real world” e definirne l’applicabilità nella pratica clinica. Analogamente, R2-ISS dovrebbe essere esplorato anche nei pazienti con MM ricaduto/refrattario come già avvenuto per R-ISS.
Infine, sono in corso studi di intelligenza artificiale, condotti su migliaia di pazienti con l’obiettivo di fornire una analisi prognostica ancora più completa, comprensiva di fattori di rischio sia statici sia dinamici e che potrebbe consentire in futuro una previsione della risposta ematologica a specifiche terapie.