COMMENTO DALLA FACULTY

Nelle ultime due decadi, una migliore comprensione della biologia del Mieloma Multiplo (MM) ha portato alla scoperta di nuovi bersagli terapeutici e, conseguentemente, all’introduzione di nuovi trattamenti non chemioterapici altamente efficaci.

Dopo il primo significativo miglioramento degli outcomes dei pazienti determinato dalla introduzione degli inibitori del proteasoma (PIs) ed immunomodulanti (IMiDs), più recentemente lo sviluppo di approcci di immunoterapia ha ulteriormente rivoluzionato lo scenario terapeutico del MM. È stato infatti dimostrato come la cancerogenesi sia relata anche ad una disregolazione del sistema immunitario.

Pertanto, il sistema immunitario riveste un ruolo fondamentale nell’origine e nella progressione della patologia neoplastica. Ad oggi, esistono differenti approcci di immunoterapia, con l’obiettivo di una riattivazione passiva o attiva del sistema immunitario.

I cosiddetti anticorpi monoclonali (MoAb) “nudi” diretti verso il CD38 (daratumumab e isatuximab) e anti-SLAMF7 (elotuzumab) sono ormai divenuti standard di trattamento nei regimi di combinazione con PIs e IMiDs e rappresentano i principali approcci di immunità passiva.

In aggiunta, Belantamab mafodotin, primo MoAb anti-BCMA coniugato ad un agente citotossico (ADC) sviluppato nel MM, è stato recentemente approvato nel trattamento dei pazienti affetti da MM in fase avanzata di malattia e ulteriori ADCs diretti contro differenti targets o veicolanti differenti payload sono in sperimentazione.

Gli esempi di immunoterapia attiva sono invece costituti dagli anticorpi bispecifici, che basano la loro azione sulla attivazione ed il re-indirizzamento del compartimento T-cellulare del sistema immunitario contro le plasmacellule neoplastiche tramite un doppio legame con il CD3 delle cellule T e un antigene associato al tumore e la terapia cellulare con “chimeric antigen receptor (CAR)-T cells”, in cui i linfociti T del paziente vengono modificati ex-vivo e reindirizzati contro le cellule tumorali.

I moderni approcci di immunoterapia attiva diretta contro il BCMA hanno recentemente raggiunto l’approvazione da parte degli enti regolamentatori.

Nonostante tutti questi avanzamenti terapeutici, la storia naturale del MM è ancora caratterizzata dal progressivo sviluppo di refrattarietà farmacologica. Dunque, risulta fondamentale continuare a valutare l’impiego di tali trattamenti in differenti combinazioni, fasi di malattia e ancora esplorare nuovi potenziali targets di superficie.

In particolare, nella ricerca di nuovi antigeni bersaglio contro cui direzionare la risposta immunitaria attiva, il G protein–coupled receptor, family C, group 5, member D (GPRC5D) è emerso come uno dei target alternativi al BCMA più promettenti. Si tratta di un recettore transmembrana, la cui funzione fisiologica e ruolo sono ancora oggi sconosciuti, fortemente espresso dalle plasmacellule neoplastiche e dai tessuti cheratinizzati (come i follicoli del cuoio capelluto e unghie) e poco espresso nei tessuti normali.

Talquetamab è il primo della classe degli anticorpi bispecifici umanizzati IgG-like diretti contro GPRC5D x CD3, che ha mostrato ottimi risultati negli studi preclinici.

Recentemente Chari A, et al. (N Engl J Med. 2022;387(24):2232-2244) hanno pubblicato i risultati di sicurezza e efficacia dello studio di fase 1, MonumenTAL-1, in cui 232 pazienti affetti da MM ricaduto o refrattario (RRMM), sottoposti a una mediana di 6 precedenti linee di terapia comprensive di un PI, un IMiD e un MoAb anti-CD38, hanno ricevuto talquetamab come agente singolo, a cadenza settimanale o ogni due settimane sia nella formulazione endovenosa (102 pazienti) sia sottocutanea (SC; 130 pazienti).

Nella prima parte dello studio di “dose escalation”, la dose massima tollerata non è stata raggiunta e sulla base dei dati di efficacia, sicurezza e farmacocinetica sono state identificate due dosi raccomandate per la fase due dello studio: 405 μg/kg per via SC una volta a settimana e 800 μg/kg per via SC ogni 2 settimane, in entrambi i casi con l’utilizzo delle dosi step-up per mitigare la sindrome da rilascio delle citochine (CRS, Cytokine release syndrome).

I principali eventi avversi, oltre alla tossicità ematologica, con un’incidenza sovrapponibile indipendentemente dalla dose utilizzata di 405 μg/kg vs 800 μg/kg sono risultati essere la CRS (rispettivamente 77% e 80%, di grado 1-2 eccetto per un unico evento di grado ≥ 3), le alterazioni cutanee (67% e 70%) e la disgeusia (63% e 57% dei pazienti) di grado 1-2 nella quasi totalità dei casi.

In particolare, la CRS è stato l’evento avverso di più frequente riscontro ed è occorsa principalmente nel corso delle dosi step-up e alla prima dose piena, con un tempo mediano di insorgenza di circa 2 giorni e una durata mediana di 2 giorni per entrambi i dosaggi SC. Tutti i pazienti hanno ricevuto terapia di supporto per la gestione della CRS e la somministrazione di tocilizumab è stata effettuata nel 63% dei pazienti trattati con talquetamab alla dose di 405 μg/kg e nel 54% di coloro che hanno ricevuto il farmaco alla dose di 800 μg/Kg.

Le più comuni manifestazioni cutanee, da riferire ad un effetto off-target legato all’espressione di GPRC5D, sono state l’esfoliazione, il prurito, e la pelle secca. Inoltre, il 16% dei pazienti trattati alla dose 800 μg/Kg ha presentato eventi di rash cutaneo (non segnalati alla dose di 405 μg/kg), sensibile alla somministrazione di steroidi per via topica e orale.

Per quanto riguarda il rischio infettivo, generalmente piuttosto elevato con le nuove immunoterapie attive, nello studio MonumenTAL-1 è stata osservata una bassa incidenza di infezioni di grado ≥ 3.

Infatti, le infezioni sono occorse complessivamente nel 47% dei pazienti trattati con talquetamab alla dose di 405 μg/kg e nel 34% di quelli che hanno ricevuto la dose di 800 μg/kg, ma solo il 7% ha manifestato infezioni di grado ≥ 3 a entrambe le dosi SC. Invece, lo sviluppo di ipogammaglobulinemia con talquetamab è risultato elevato e differente a seconda della dose utilizzata: 87% alla dose di 405 μg/kg e 70% alla dose di 800 μg/kg. Al momento, sebbene le complicanze infettive relate agli anticorpi bispecifici restano non ben quantificate e poco descritte, sembrerebbe che il rischio infettivo sia più elevato con l’utilizzo degli anticorpi bispecifici anti-BCMA rispetto a non-BCMA (talquetmab e cevostumab), come anche recentemente riportato da una analisi pooled (Mazahreh F, et al. Blood Adv. 2023 Mar).

La neurotossicità è risultata in linea con quanto già osservato per altri anticorpi bispecifici ovvero una incidenza limitata (10% e 5% dei pazienti alla dose di 405 μg/kg e 800 μg/Kg, rispettivamente) ed eventi tutti di basso grado. Il meccanismo patogenetico di tali eventi resta ancora sconosciuto, poiché gli anticorpi bispecifici non oltrepassano la barriera ematoencefalica in quantità apprezzabile e anche l’espressione di GPRC5D a livello cerebrale risulta minoritaria.

Per quanto concerne i risultati di efficacia, è stata osservata una elevata percentuale di risposte globali (ORR), pari a 70% alla dose di 405 μg/kg e 64% alla dose di 800 μg/Kg, con una durata mediana delle risposte rispettivamente di 10 e 8 mesi (vedi Figura 1). Tali percentuali di risposta sono state confermate anche nei pazienti triplo-refrattari (65-70%) e penta-refrattari (83%-78%) mentre sono risultate più basse nei pazienti con malattia extra-midollare (40-45%). Inoltre, su 16 pazienti precedentemente esposti a terapie con altri anticorpi bispecifici e CAR-T anti-BCMA, il 50% ha risposto a talquetamab.

Dunque, nonostante i limiti relati alla scarsa numerosità della popolazione studiata alle due dosi selezionate nel trial MonumenTAL-1, talquetamab nella vantaggiosa formulazione SC e “pronta all’uso”, si profila come ottima alternativa terapeutica per i pazienti con MM, refrattari alle molecole convenzionali inclusi agenti anti-BCMA.

I dati di efficacia e sicurezza di talquetamab risultano particolarmente favorevoli anche quando confrontati con quelli ottenuti dall’impiego di altre terapie approvate recentemente nello stesso setting di pazienti con RRMM pesantemente pre-trattati. Pertanto, i risultati del trial MonumenTAL-1 ma anche i dati preliminari dello studio di fase 1 con MCARH109, il primo della classe della terapia cellulare CAR-T anti-GPRC5D, validano il GPRC5D quale nuovo target terapeutico per il MM e forniscono il presupposto per ulteriori sviluppi futuri. Al momento risultano in corso lo studio di fase II di espansione di dose di talquetamab (NCT04634552) ma anche studi di combinazione con altri farmaci, in particolare con daratumumab (RedirecTT-1; TRIMM-2; MonumenTAL-2, MonumenTAL-3, MonumenTAL-5, TRIMM-3) e l’esplorazione di ulteriori anticorpi bispecifici anti-GPRG5D, come forimtamig che mira ad incrementare la potenza anti-mieloma degli anti-GPRC5D.

Infine, la prossima disponibilità di linee guida specifiche per la gestione dei nuovi eventi avversi emersi con l’impiego degli anticorpi bispecifici e del rischio infettivo nei pazienti con MM, consentirà una più rapida e ampia diffusione di tali farmaci nella pratica clinica.