COMMENTO DALLA FACULTY

Lo studio MAMMOTH, presentato al congresso dell’American Society of Clinical Oncology 2021, ha dimostrato che la prognosi dei pazienti refrattari a farmaci immunomodulanti (IMiD), inibitori del proteasoma (PI) e anticorpi monoclonali anti-CD38 sia infausta, con un overall survival (OS) mediana pari a 9.2 e 5.6 mesi dei pazienti “triple o penta-refrattari”, rispettivamente. Allo stesso modo, in questi pazienti, la risposta alle terapie successive è risultata inferiore alle risposte ottenute nelle precedenti linee terapeutiche. Le terapie di salvataggio in pazienti “triple-class refractory” attualmente approvate dagli enti regolatori includono la combinazione di selinexor e desametasone (Sd) e l’anticorpo coniugato diretto contro il B-cell maturation antigen (BCMA) belantamab-mafodotin. Entrambi i farmaci, selinexor e belanatamab-mafodotin, hanno determinato, negli studi registrativi, dei tassi di overall response rate (ORR) del 26 e 31% e PFS mediane di 3.7 e 2.9 mesi, rispettivamente. Appare dunque chiaro che, nonostante le terapie di salvataggio attualmente disponibili, i pazienti non più responsivi a IMiD, PI e anti-CD38 rappresentino un “unmet medical need”. Un’ulteriore opzione terapeutica nell’ambito della terapia di salvataggio è rappresentata dalle chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T), ide-cel e cilta-cel, che hanno recentemente ricevuto approvazione per pazienti pluritrattati sulla base di tassi di risposta (ORR 73 e 97%) e durata di remissione (PFS mediano, 8.8 mesi e non raggiunta) estremamente promettenti.
Nell’ambito dell’immunoterapia, un’altra classe di farmaci che si basa sull’utilizzo delle cellule T e del loro potenziale antitumorale è rappresentata dagli anticorpi bispecifici. Teclistamab è un anticorpo IgG4 diretto contro BCMA e contro il CD3 espresso dalle cellule T in grado di reclutare le cellule T e attivarle contro le plasmacellule monoclonali di mieloma esprimenti BCMA. Nello studio MAJESTEC-1, Usmani S. et al hanno riportato i dati del primo studio di fase 1, first-in-human, atto a determinare la “recommended phase 2 dose” (RP2D) ed il profilo di sicurezza di teclistamab, somministrato sia per via endovenosa che sottocutanea (s.c.) in 157 pazienti affetti da mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM). Per ciò che concerne la popolazione dello studio è interessante notare come i pazienti arruolati avessero delle caratteristiche simili a quelli degli studi che hanno testato le molecole citate in precedenza, ossia una mediana di 5/6 linee precedenti di terapia, con tassi di “tripla e penta refrattarietà” dell’82% e 39%. E’ da sottolineare inoltre che il 22% dei pazienti aveva un’età maggiore o uguale a 70 anni, caratteristica importante per valutare, seppur preliminarmente, la sicurezza di tale farmaco nella popolazione più anziana.
La RP2D di teclistamab s.c., testata in 40 pazienti, è risultata pari a 1500 mcg/kg, a somministrazione s.c. settimanale con una fase iniziale di “step-up” per limitare l’incidenza della cytokine release syndrome (CRS). Analogamente a quanto riportato negli studi che hanno testato sicurezza ed efficacia delle CAR-T, anche nello studio MAJESTEC-1 le principali tossicità sono rappresentate dagli eventi avversi ematologici (grado 3-4, neutropenia: 40%; piastrinopenia, 20%) e dalla CRS. Quest’ultima si è presentata nel 70% dei pazienti, seppur di grado lieve (1-2), mentre, a differenza di quanto osservato con le CAR-T anti-BCMA, non si sono registrati casi di CRS di grado severo (3-4). L’insorgenza della CRS è risultata precoce, con una mediana di 1 giorno per la somministrazione endovenosa e 2 giorni per quella sottocutanea ed è stata per lo più limitata alle “step-up doses“e alla prima “full dose” di teclistamab. I dati sul tempo di insorgenza e sulla durata della CRS sono estremamente importanti per la gestione della somministrazione del farmaco in un setting di “outpatient”.
E’ importante poi sottolineare come la neurotossicità si sia verificata in 1 paziente soltanto che ha ricevuto la RP2D di teclistamab.
I risultati preliminari di efficacia sono estremamente promettenti, soprattutto se paragonati ai risultati di farmaci attualmente approvati in un setting di malattia analogo. Teclistamab single agent ha determinato un ORR del 65%, percentuale analoga anche nei pazienti tripli-refrattari, con risposte di ottima qualità (58%, very good partial response) e soprattutto tassi di malattia minima residua negativa (MRD) elevati in pazienti altamente pre-trattati (18/26 pazienti valutati). Sebbene il follow-up non sia ancora maturo per la PFS, a 6 mesi il 67% dei pazienti trattati risultava vivo e libero da progressione. Se confrontati con i dati real-world a disposizione o con i risultati degli studi registrativi di molecole attualmente approvate per pazienti che hanno fallito IMiDs, PIs e anticorpi monoclonali, i tassi e la qualità delle risposte ottenute con teclistamab risultano estremamente promettenti. La pronta disponibilità e i tassi di CRS contenuti potrebbero poi rappresentare elementi fondamentali per il trattamento di pazienti con malattie rapidamente progressive o con fragilità per cui trattamenti più intensivi, come le CAR-T, possano non essere logisticamente o clinicamente indicati.