COMMENTO DALLA FACULTY

Il trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche, condizionato con alte dosi di melfalan, rappresenta, da ormai più di 20 anni, il pilastro cui ruota attorno tutta la strategia di trattamento del paziente affetto da mieloma multiplo (MM) di nuova diagnosi candidabile a chemioterapia ad alte dosi. L’introduzione di regimi chemioterapici basati sulla combinazione di farmaci di nuova generazione, i cosiddetti “novel agents” quali gli immunomodulanti come lenalidomide e talidomide, gli inibitori del proteasoma come bortezomib e carfilzomib, e gli anticorpi monoclonali anti-CD38 come daratumumab e isatuximab, hanno spinto diversi gruppi scientifici a confrontare, in studi clinici randomizzati, strategie di trattamento basate su combinazioni di nuovi farmaci con e senza trapianto. In 3 studi randomizzati che hanno confrontato l’utilizzo del trapianto autologo con terapie di induzione e intensificazione basate sull’associazione di chemioterapici convenzionali come melfalan o ciclofosfamide a basse dosi, cortisone e lenalidomide o bortezomib, il braccio di trattamento che prevedeva il trapianto autologo ha dimostrato un prolungamento significativo sia della progression-free survival (PFS) che dell’overall survival (OS) rispetto al braccio di trattamento che non prevedeva il trapianto in I linea1,2. Lo studio IFM-2009 pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM) nel 2017 ha confrontato invece la combinazione di bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd) come terapia di I linea per pazienti con MM di nuova diagnosi con o senza trapianto; gli autori hanno dimostrato, ancora una volta, che incorporare il trapianto nella I linea di trattamento determina più alti tassi di malattia minima residua (MRD) negativa e prolunga la PFS rispetto alla somministrazione di VRd per 8 cicli seguiti da terapia di mantenimento, riservando il trapianto alla recidiva3. A differenza degli studi precedenti però, ad un follow-up di circa 8 anni, non sono state evidenziate differenze di OS nei due bracci di trattamento: questa osservazione trova almeno in parte spiegazione nell’alto tasso (77%) di pazienti randomizzati al braccio VRd che hanno ricevuto un trapianto in 2° linea, la cui efficacia è probabile abbia mitigato il vantaggio a favore del trapianto in I linea.
P.G. Richardson et al hanno recentemente pubblicato sul NEJM i risultati dello studio DETERMINATION, studio di fase III gemello e condotto in parallelo rispetto allo studio IFM2009 appena descritto, condotto su 722 pazienti con MM di nuova diagnosi candidabili a trapianto autologo. Nonostante i due studi siano molto simili tra loro, essi divergono per un dettaglio fondamentale riguardante la durata della terapia di mantenimento con lenalidomide: 1 anno nello studio francese IFM2009, fino a progressione in quello americano DETERMINATION.
I risultati riportati da P.G. Richardson et al confermano quanto precedentemente pubblicato, ossia il vantaggio in termini di MRD negatività al termine della fase di consolidamento (VRd-ASCT, 54% vs VRd, 40%) e la riduzione del rischio di progressione o morte a favore del trapianto (VRd vs VRd-ASCT, HR 1.53), con una PFS mediana di 68 mesi nel braccio VRd-ASCT e di 46 mesi nel braccio VRd4. E’ interessante notare come il maggior rischio di progressione o morte a sfavore del braccio di trattamento con solo VRd si osservi nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio citogenetico, con un HR di 1.99 e un delta di PFS mediana di circa 3 anni; nei pazienti a rischio standard invece questa differenza è più lieve (HR 1.38), seppur siano proprio i pazienti a rischio standard del braccio VRd-ASCT a mostrare la PFS mediana più lunga, ossia 82 mesi, una delle PFS più lunghe mai riportate in uno studio clinico con il trapianto. Nonostante il vantaggio in termini di tassi di MRD negatività e di PFS, ad un follow-up mediano di 76 mesi gli autori non hanno osservato differenze di OS tra i due gruppi di trattamenti (OS a 5 anni, 80%). A differenza dello studio IFM2009, soltanto il 28% dei pazienti arruolati nello studio DETERMINATION hanno ricevuto un trapianto alla recidiva e pertanto il trapianto di salvataggio può spiegare solo in minima parte l’assenza di differenza in termini di OS. È possibile però che, considerata la PFS particolarmente lunga, soprattutto nel braccio del trapianto, il follow-up sia ancora troppo breve per evidenziare delle differenze significative tra le due strategie di trattamento.
Per ciò che riguarda le tossicità, oltre a quella ematologica e all’aumentato rischio infettivo tipico della procedura trapiantologica, è interessante notare come il tasso di secondi tumori sia simile nei due bracci (VRd-ASCT, 10.7%, VRd 10.4%), sebbene nel braccio VRd-ASCT si sia registrato un più alto tasso di mielodisplasie e leucemie mieloidi acute (10 pazienti vs 0), mentre nel braccio VRd è stato registrato un più alto tasso di leucemie linfoblastiche acute (7 pazienti vs 3). Complessivamente quindi, anche il tasso di secondi tumori ematologici è risultato simile con o senza alte dosi di melfalan (3.6% vs 2.5%).
In conclusione, i risultati dello studio DETERMINATION confermano il vantaggio in termini di profondità di risposta (MRD) e di PFS a favore di una strategia di I linea per pazienti con mieloma di nuova diagnosi e candidabili a trapianto autologo basata sull’utilizzo di immunomodulanti, inibitori del proteasoma e alte dosi di melfalan seguite da trapianto autologo. L’assenza di un beneficio, quanto meno all’attuale follow-up, in termini di OS tra l’utilizzo del trapianto in I linea piuttosto che alla recidiva, suggerisce però che procrastinare il trapianto autologo alla recidiva possa essere una scelta da considerare in pazienti selezionati sulla base delle caratteristiche e delle preferenze del paziente (molto giovane) e delle caratteristiche della malattia (rischio citogenetico standard).
1. Gay F, Oliva S, Petrucci MT, Montefusco V, Conticello C, Musto P, Catalano L, Evangelista A, Spada S, Campbell P, Ria R, Salvini M, Offidani M, Carella AM, Omedé P, Liberati AM, Troia R, Cafro AM, Malfitano A, Falcone AP, Caravita T, Patriarca F, Nagler A, Spencer A, Hajek R, Palumbo A, Boccadoro M. Autologous transplant vs oral chemotherapy and lenalidomide in newly diagnosed young myeloma patients: a pooled analysis. Leukemia. 2017 Aug;31(8):1727-1734. doi: 10.1038/leu.2016.381. Epub 2016 Dec 23. PMID: 28008174.
2. Cavo M, Gay F, Beksac M, Pantani L, Petrucci MT, Dimopoulos MA, Dozza L, van der Holt B, Zweegman S, Oliva S, van der Velden VHJ, Zamagni E, Palumbo GA, Patriarca F, Montefusco V, Galli M, Maisnar V, Gamberi B, Hansson M, Belotti A, Pour L, Ypma P, Grasso M, Croockewit A, Ballanti S, Offidani M, Vincelli ID, Zambello R, Liberati AM, Andersen NF, Broijl A, Troia R, Pascarella A, Benevolo G, Levin MD, Bos G, Ludwig H, Aquino S, Morelli AM, Wu KL, Boersma R, Hajek R, Durian M, von dem Borne PA, Caravita di Toritto T, Zander T, Driessen C, Specchia G, Waage A, Gimsing P, Mellqvist UH, van Marwijk Kooy M, Minnema M, Mandigers C, Cafro AM, Palmas A, Carvalho S, Spencer A, Boccadoro M, Sonneveld P. Autologous haematopoietic stem-cell transplantation versus bortezomib-melphalan-prednisone, with or without bortezomib-lenalidomide-dexamethasone consolidation therapy, and lenalidomide maintenance for newly diagnosed multiple myeloma (EMN02/HO95): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Haematol. 2020 Jun;7(6):e456-e468. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30099-5. Epub 2020 Apr 30. Erratum in: Lancet Haematol. 2020 Jun;7(6):e443. Erratum in: Lancet Haematol. 2020 Nov;7(11):e785. PMID: 32359506.
3. Attal M, Lauwers-Cances V, Hulin C, Leleu X, Caillot D, Escoffre M, Arnulf B, Macro M, Belhadj K, Garderet L, Roussel M, Payen C, Mathiot C, Fermand JP, Meuleman N, Rollet S, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Weller EA, Munshi N, Anderson KC, Richardson PG, Facon T, Avet-Loiseau H, Harousseau JL, Moreau P; IFM 2009 Study. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with Transplantation for Myeloma. N Engl J Med. 2017 Apr 6;376(14):1311-1320. doi: 10.1056/NEJMoa1611750. PMID: 28379796; PMCID: PMC6201242.
4. Richardson PG, Jacobus SJ, Weller EA, Hassoun H, Lonial S, Raje NS, Medvedova E, McCarthy PL, Libby EN, Voorhees PM, Orlowski RZ, Anderson LD Jr, Zonder JA, Milner CP, Gasparetto C, Agha ME, Khan AM, Hurd DD, Gowin K, Kamble RT, Jagannath S, Nathwani N, Alsina M, Cornell RF, Hashmi H, Campagnaro EL, Andreescu AC, Gentile T, Liedtke M, Godby KN, Cohen AD, Openshaw TH, Pasquini MC, Giralt SA, Kaufman JL, Yee AJ, Scott E, Torka P, Foley A, Fulciniti M, Hebert K, Samur MK, Masone K, Maglio ME, Zeytoonjian AA, Nadeem O, Schlossman RL, Laubach JP, Paba-Prada C, Ghobrial IM, Perrot A, Moreau P, Avet-Loiseau H, Attal M, Anderson KC, Munshi NC; DETERMINATION Investigators. Triplet Therapy, Transplantation, and Maintenance until Progression in Myeloma. N Engl J Med. 2022 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2204925. Epub ahead of print. PMID: 35660812.